Trong vai Trung úy Ellen Ripley, người chơi sẽ được trải nghiệm một câu chuyện mở có nguồn gốc từ ba bộ phim đầu tiên của loạt phim Aliens. Bên cạnh những đoạn phim cắt cảnh CGI thỉnh thoảng mới xuất hiện, cốt truyện được kể lại qua bảng tóm lược nhiệm vụ bằng chữ nhằm hướng dẫn người chơi thông qua một câu chuyện theo hướng hành động mở rộng, dựa trên các thiết lập và nhân vật của bộ ba phim về sau chứ không phải thông qua phần cốt truyện cụ thể của chính các phim này. Trò chơi bắt đầu về cơ bản cách thức giống như phim Aliens, như Ripley—với tư cách là lính thủy quân lục chiến—thực hiện chuyến đi đến LV426 nhằm khôi phục lại liên lạc với thuộc địa ở đó. Toán lính thủy quân lục chiến khác đang dần bị xóa sổ, vì vậy mà Ripley phải đi xuyên qua vùng thuộc địa và cơ sở nhà tù bị nhiễm khuẩn, và cuối cùng làm nổ tung cả phi thuyền ngoài hành tinh, để tiêu diệt sinh vật ngoài hành tinh và trốn thoát khỏi nơi đấy.